Wroga trzeba poznać, czyli genetyka w poszukiwaniu leku na COVID-19

Nie ulega jednak wątpliwości, że postęp w dziedzinie farmakologii i immunologii w kontekście infekcji SARS-CoV-2 nie miałby szans mieć miejsca, jeśli badacze nie kładliby dużego nacisku na odkrywanie kolejnych tajemnic koronawirusa. Aby wygrać tą wojnę, musimy poznać wroga w najmniejszych szczegółach.

Niedawno pojawił się nowy izolat wirusa SARS-CoV-2 z mutacją punktową D614G w białku powierzchniowym (glikoproteinie S) i szybko przewyższył inne pod względem rozpowszechnienia, w tym oryginalny izolat SARS-CoV-2 z Wuhan w Chinach. Mutacja polega na zamianie aminokwasu w pozycji 614 białka: asparaginian (D): glicyna (G). Ten wariant białka S jest cechą charakterystyczną najbardziej rozpowszechnionego wariantu genomowego A2a SARS-CoV-2 na świecie. Korzystając z danych filogenomicznych zauważono, że wariant D614G może nadawać zwiększoną transmisyjność prowadzącą do pozytywnej selekcji kladu ze wspomnianą mutacją.

Za pomocą testu opartego na pseudowirusach stwierdzono, że pseudotypy białek S-D614 (asparaginian w pozycji 614) i S-G614 (glicyna w pozycji 614) mają wspólny receptor, ludzki enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2), który może być zablokowany przez rekombinowany ACE2 z połączonym regionem Fc ludzkiej IgG1. Jednak białka S-D614 i S-G614 wykazały różnice funkcjonalne. Pseudowirus S-G614 zainfekował komórki linii 293T-ACE2 znacznie wydajniej niż pseudowirus S-D614, ponadto 93% surowic od rekonwalescencyjnych pacjentów z COVID-19 mogło zneutralizować zarówno pseudotypy wirusów S-D614, jak i S-G614 za pomocą porównywalnej wydajności, ale około 7 proc. surowic rekonwalescencyjnych wykazało zmniejszoną aktywność neutralizującą przeciwko pseudowirusowi S-G614. Odkrycia te mają ważne implikacje dla transmisji SARS-CoV-2 i interwencji immunologicznych.

Badania sugerują, że to właśnie zmutowany szczep koronawirusa D614G zdziesiątkował USA, Wielką Brytanię i Włochy. Jest on prawie 10 razy bardziej zakaźny niż oryginalny wirus, który wyłonił się z Chin. Na dodatkową uwagę zasługuje fakt, że zmutowana forma posiada cztery do pięciu razy więcej białek powierzchniowych, które pozwalają jej przyczepić się do receptora ACE2. Ta cecha nie tylko czyni ją bardziej zaraźliwą, ale także sprawia, że wirus jest bardziej stabilny i odporny.

Pod koniec marca ukazał się abstrakt badaczy z Chin sugerujący, że osoby z krwią typu A mogą być bardziej podatne na zarażenie wirusem, a osoby z krwią typu O mogą mieć lepszą ochronę przed SARS-CoV-2. W badaniu naukowcy przyjrzeli się grupom krwi 2173 osób, u których zdiagnozowano COVID-19, i porównali to z grupami krwi ogólnej populacji w tym regionie. Okazało się, że w populacji typ A wynosił 31 proc., typ B 24 proc., typ AB 9 proc. a typ O 34 proc. Z kolei u osób z wirusem typ A wynosił 38 proc., typ B 26 proc., a typ O 25 proc. Badacze doszli do wniosku, że grupa krwi A niesie znacznie wyższe ryzyko COVID-19 w porównaniu z grupami krwi nie-A, podczas gdy grupa krwi O niesie znacznie niższe ryzyko choroby.

W najnowszym badaniu opublikowanym w "New England Journal of Medicine" naukowcy doszli do wniosku, że osoby z krwią typu A są związane z 45 proc. wyższym ryzykiem zarażenia się nowym koronawirusem SARS-CoC-2. W siedmiu szpitalach we włoskim i hiszpańskim epicentrum pandemii przeprowadzono badanie asocjacyjne całego genomu z udziałem 1980 pacjentów z ciężką postacią COVID-19. Do analizy końcowej włączono 835 pacjentów i 1255 uczestników kontrolnych z Włoch oraz 775 pacjentów i 950 uczestników kontrolnych z Hiszpanii.

W sumie przeanalizowano 8.582.968 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu i przeprowadzono metaanalizę dwóch paneli kontrolnych. Wykryto powiązanie replikacji krzyżowej rs11385942 w locus 3p21.31 i rs657152 w locus 9q34.2, które były istotne na poziomie genomu. Sygnał asocjacji w locus 9q34.2 zbiegał się z locus grupy krwi ABO – w tej grupie analiza specyficzna dla grupy krwi wykazała wyższe ryzyko w grupie krwi A niż w innych grupach krwi (iloraz szans, 1,45; 95% CI, 1,20 do 1,75) i efekt ochronny w grupie krwi O w porównaniu z innymi grupami krwi (iloraz szans, 0,65; 95% CI, 0,53 do 0,79).

Jak widać, genetyka wirusa i dogłębne poznanie jego natury pomoże naukowcom w lepszym planowaniu zakrojonych na szeroką skalę działań ochronnych oraz być może przyczyni się do celniejszego poszukiwania potencjalnych cząsteczek o potencjale antywirusowym, dla których w spektrum działania znajdzie się również SARS-CoV-2.

Wojtek Chudziński, MGR.FARM

Zapisz się na nasz specjalny newsletter o koronawirusie.

Portal MGR.FARM jest częścią Grupy farmacja.net - wielokanałowej platformy komunikacji z farmaceutami i technikami farmaceutycznymi.